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欧洲时间8月23日，欧盟委员会正式批准了利伐沙班（拜瑞妥）新适应证：利伐沙班(2.5 mg，一天2次)联合阿司匹林(75～100 mg，一天1次)用于高缺血风险的冠状动脉疾病(CAD)或者症状性外周动脉疾病(PAD)成人患者，以预防动脉粥样硬化血栓性事件发生。自此，拜瑞妥正式成为全球首个被批准用于CAD/PAD的新型口服抗凝药物(NOAC)。


CAD/PAD心血管事件残余风险亟需进一步降低，利伐沙班提供全新选择


心血管疾病(包括CAD和PAD)每年造成1770万人死亡，占全球死亡人数的31％1。CAD和PAD均是由动脉粥样硬化引起的慢性进行性疾病2,3，表现为动脉血管壁上粥样硬化斑块形成，以及斑块破裂诱发的血栓形成，进而导致心肌梗死、卒中、截肢，甚至死亡(图1)。

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图1  动脉粥样硬化可导致血栓形成和缺血

全球范围的REACH登记注册研究提示4，CAD或PAD患者经现行指南推荐的降脂、β受体阻滞剂、ACEI、ARB、抗血小板治疗后，主要心血管不良事件(MACE)和全因死亡的残余风险依然不容忽视(图2)，亟需在高风险患者中确定新的抗栓治疗方案，以增强血管保护并降低心血管事件风险。

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图2  CAD/PAD患者治疗后心血管事件的残余风险


利伐沙班抑制凝血酶爆发式生成，同时抑制血小板的聚集


凝血酶在斑块破裂诱发的血栓形成中起着关键性作用。粥样硬化斑块破裂时，局部会释放大量的凝血酶，从而激活纤维蛋白形成和血小板活化聚集，形成血栓。Xa因子抑制剂能够直接抑制凝血酶爆发式生成，保证斑块破裂处的低浓度凝血酶水平，从而抑制纤维蛋白形成和血小板活化聚集(图3)5,6。研究提示，Xa因子抑制剂还能抑制组织因子或凝血酶受体激活肽诱导的血小板聚集6。

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图3  Xa因子抑制剂抑制凝血酶爆发式生成和血小板活化聚集


利伐沙班可降低冠脉事件风险，已被权威指南推荐用于合并冠脉疾病的AF或VTE患者


一项III期研究的荟萃分析提示，利伐沙班可降低冠脉事件风险。该分析共纳入7项利伐沙班III期研究7，包括RECORD1-4、EINSTEIN DVT/PE、ROCKET-AF和ATLAS ACS 2。结果显示，与华法林相比，利伐沙班降低冠脉事件风险达22%(OR 0.78，95%CI 0.69-0.89，P＜0.001)，达比加群增加冠脉事件风险30%(OR 1.30，95%CI 1.04-1.63，P=0.021)。

由此，2015年《柳叶刀》发表的专家建议提出8，对于伴冠状动脉疾病的AF患者，利伐沙班是唯一可降低急性冠脉疾病死亡率的NOAC(图4)；2016年美国胸科医师学会(ACCP)发布的第10版《静脉血栓栓塞症(VTE)抗栓治疗指南》9推荐，利伐沙班用于合并冠状动脉疾病的VTE起始和长期抗凝(图5)。

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图4  《柳叶刀》发表的专家建议推荐利伐沙班用于合并冠脉疾病的AF患者

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图5  ACCP 10指南推荐利伐沙班用于合并冠脉疾病的VTE患者


COMPASS研究进一步确定利伐沙班在CAD/PAD中的价值，提示其具有血管保护作用


CAD/PAD新适应证的获批是基于COMPASS研究结果。COMPASS研究是利伐沙班最大规模的III期研究10，共27,395例患者参加(图6)。COMPASS研究结果在2017年ESC大会上首次公布，并于2017年8月在《新英格兰医学杂志》上发表，提示利伐沙班具有血管保护作用。

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图6  COMPASS研究设计

结果表明，与阿司匹林单药100 mg一天1次相比，利伐沙班2.5 mg一天2次联合阿司匹林100 mg一天1次能够显著降低CAD或PAD患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的复合终点(MACE)，相对风险达24%，其中，卒中减少42%、心血管死亡减少22%；降低全因死亡率达18%(图7)。此外，PAD亚组分析提示，联合治疗组降低主要肢体不良事件(MALE)相对风险达46%，减少重大截肢事件达70%。如预期，联合治疗组大出血风险增加，但未显著增加致死性出血、关键器官出血或颅内出血。

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图7  COMPASS研究终点事件

COMPASS指导委员会主席Salim Yusuf教授称，“如果广泛采用利伐沙班联用阿司匹林治疗，潜在的益处是巨大的。世界上大约3亿心血管疾病患者，只要有10％的患者使用这种联合方案，每年就可预防多达10万例死亡和2倍的早期血管事件。”

拜耳处方药事业部执行委员会成员、研发总监Joerg Moeller博士说：“利伐沙班进入血管保护领域，表明拜耳一直践行创新，我们很高兴这类（心血管疾病）患者能够用到利伐沙班”。

参考文献：

[1] World Health Organization. Cardiovascular Diseases Factsheet. 2018.

[2] Insull W Jr. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque responses to medical treatment[J]. Am J Med. 2009 Jan; 122(1 Suppl): S3-S14.

[3] Bradberry JC. Peripheral arterial disease: pathophysiology, risk factors, and role of antithrombotic therapy[J]. J Am Pharm Assoc. 2004 Mar-Apr; 44(2 Suppl 1): S37-44; quiz S44-5.

[4] Alberts MJ, et al. Three-year follow-up and event rates in the international REduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry[J]. Eur Heart J. 2009; 30(19): 2318-2326.

[5] Esmon CT. Targeting factor Xa and thrombin: impact on coagulation and beyond[J]. Thromb Haemost. 2014 Apr 1; 111(4): 625-33.

[6] Angiolillo DJ, et al. Platelet thrombin receptor antagonism and atherothrombosis[J]. Eur Heart J. 2010; 31(1): 17-28.

[7] Mak KH. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials[J]. BMJ Open. 2012 Oct 6; 2(5). pii: e001592.

[8] Verheugt FW, et al. Oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: current status, special situations, and unmet needs[J]. Lancet. 2015; 386(9990): 303-10.

[9] Kearon C, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report[J]. Chest. 2016; 149(2): 315-352.

[10] Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease[J]. N Engl J Med. 2017; 377(14): 1319-1330.

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